Действующий
Лекарственные препараты, которые в соответствии с инструкцией по применению референтного препарата должны применяться только в комбинации с другим лекарственным средством (например, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ применяют только в комбинации с ритонавиром), допускается принимать как отдельно, так и в комбинации с рекомендуемым препаратом.
При изучении биоэквивалентности эндогенных соединений необходимо контролировать факторы, влияющие на их фоновое содержание (например, строгий контроль принимаемой пищи).
Для точного описания профиля "концентрация в плазме-время" необходимо отобрать достаточное количество образцов. С целью получения точной оценки максимального воздействия необходимо предусмотреть частый отбор образцов вблизи предполагаемого tmax. В частности, схема отбора образцов должна быть составлена так, чтобы Cmax не являлась первой точкой на кривой "концентрация-время". Количество отобранных образцов также должно быть достаточным, чтобы обеспечить надежную оценку длительности экспозиции действующего вещества. Это достигается, когда AUC(0-t) перекрывает не менее 80 % от AUC(0-
). С целью получения надежной оценки константы скорости терминальной элиминации (необходима для достоверной оценки AUC(0-
)) в течение терминальной фазы следует отобрать не менее 3-4 образцов. Так как фаза абсорбции для лекарственного препарата для приема внутрь с немедленным высвобождением не превышает 72 ч, для сравнения степени экспозиции в качестве альтернативы AUC(0-t) может использоваться AUC, усеченная до 72 ч (AUC(0-72 ч)). Поэтому для любых лекарственных препаратов с немедленным высвобождением независимо от времени полувыведения t1/2 действующего вещества отбор образцов в течение более 72 ч не требуется.
). С целью получения надежной оценки константы скорости терминальной элиминации (необходима для достоверной оценки AUC(0- )) в течение терминальной фазы следует отобрать не менее 3-4 образцов. Так как фаза абсорбции для лекарственного препарата для приема внутрь с немедленным высвобождением не превышает 72 ч, для сравнения степени экспозиции в качестве альтернативы AUC(0-t) может использоваться AUC, усеченная до 72 ч (AUC(0-72 ч)). Поэтому для любых лекарственных препаратов с немедленным высвобождением независимо от времени полувыведения t1/2 действующего вещества отбор образцов в течение более 72 ч не требуется.
В исследованиях с многократным приемом лекарственного препарата для точного определения AUC(0-
) "преддозовый" образец необходимо отобрать непосредственно (в течение 5 мин) перед приемом препарата, а последний образец - в течение 10 мин в конце заданного интервала дозирования.
) "преддозовый" образец необходимо отобрать непосредственно (в течение 5 мин) перед приемом препарата, а последний образец - в течение 10 мин в конце заданного интервала дозирования.
Если в качестве биологического материала, в котором определяется содержание действующего вещества, выбрана моча, то ее необходимо собирать в течение не менее трехкратного конечного элиминационного периода полувыведения (
) действующего вещества. Также, как и в случае с отбором образцов плазмы, сбор мочи в течение более 72 ч не требуется. Для определения скорости экскреции интервалы между сбором образцов в фазе абсорбции должны быть, по возможности, как можно короче (см. также подраздел 2.5 настоящего стандарта).
) действующего вещества. Также, как и в случае с отбором образцов плазмы, сбор мочи в течение более 72 ч не требуется. Для определения скорости экскреции интервалы между сбором образцов в фазе абсорбции должны быть, по возможности, как можно короче (см. также подраздел 2.5 настоящего стандарта).
Схема отбора образцов при исследовании биоэквивалентности эндогенных соединений должна обеспечивать определение их фонового содержание у каждого субъекта на каждом этапе исследования. Как правило, определение фонового содержания проводят путем анализа 2-3 образцов отобранных до приема препарата. Иногда, чтобы учесть циркадные колебания фонового содержания эндогенного соединения, требуется регулярное определение его концентрации в течение 1-2 дней до приема препарата (см. также подраздел 2.5).
Исследования биоэквивалентности, как правило, проводят при приеме препарата натощак, так как при этом обеспечивается, как считается, наибольшая чувствительность для выявления различий между сравниваемыми лекарственными препаратами. Если в инструкции по применению референтного лекарственного препарата рекомендуется принимать его натощак или независимо от приема пищи, то исследование биоэквивалентности проводят с приемом препаратов натощак. Если согласно инструкции по применению референтного препарата следует принимать его исключительно после еды, то препараты при исследовании биоэквивалентности принимают после приема пищи.
Однако для некоторых лекарственных форм (например, микроэмульсии, твердые дисперсии) исследование биоэквивалентности проводят и с приемом препаратов натощак, так и с приемом препаратов после еды; исключение составляют случаи, когда согласно инструкции по применению лекарственный препарат следует принимать либо строго натощак, либо после еды.
Если требуется проведение исследования с приемом препаратов и натощак и после еды, то допустимо проводить два отдельных перекрестных исследования в двух группах или одно перекрестное исследование в четырех группах субъектов.
Если в исследовании прием лекарственного препарата осуществляется после приема пищи, ее состав должен соответствовать рекомендациям инструкции по применению референтного лекарственного препарата. При отсутствии каких-либо рекомендаций по этому поводу пища должна быть высококалорийной (800-1000 ккал), с высоким содержанием жиров (около 50 % от общей калорийности). На белки должно приходиться 150 ккал, на углеводы - 250 ккал и на жиры - 500-600 ккал. Описание состава пищи в отчетной документации исследования приводят с указанием содержания в ней белков, жиров и углеводов (в граммах, абсолютном и относительном содержании калорий (%)).
Для определения фармакокинетических показателей следует использовать фактическое время отбора образцов. В исследованиях биоэквивалентности с однократным приемом лекарственного препарата определяют AUC(0-t), AUC(0-
), остаточную площадь, Cmax и tmax. При отборе образцов в течение 72 ч и достаточной для количественного определения концентрации действующего вещества в точке 72 ч допускается не указывать в отчетной документации значения AUC(0-
) и остаточной площади, достаточно привести значения AUC, усеченной в точке 72 ч (AUC(0-72 ч)). Дополнительно могут быть приведены значения скорости терминальной элиминации и t1/2.
), остаточную площадь, Cmax и tmax. При отборе образцов в течение 72 ч и достаточной для количественного определения концентрации действующего вещества в точке 72 ч допускается не указывать в отчетной документации значения AUC(0- ) и остаточной площади, достаточно привести значения AUC, усеченной в точке 72 ч (AUC(0-72 ч)). Дополнительно могут быть приведены значения скорости терминальной элиминации и t1/2.
В исследованиях биоэквивалентности с определением равновесной концентрации для лекарственных препаратов с немедленным высвобождением необходимо определять AUC(0-
), Cmax,ss и tmax,ss.
), Cmax,ss и tmax,ss.
При использовании в качестве биологического материала мочи необходимо определять Ae(0-t), по возможности, Rmax.
Для определения фармакокинетических свойств в исследованиях биоэквивалентности используют бескамерные модели. Использование камерных моделей неприемлемо.
В большинстве случаев оценку биоэквивалентности необходимо проводить путем определения концентрации исходного соединения, так как для определения различий между лекарственными препаратами по скорости абсорбции Cmax исходного соединения обычно является более чувствительным показателем, чем Cmax его метаболита.
Для неактивных пролекарств исследование биоэквивалентности также рекомендуется определять фармакокинетические показатели для исходного соединения. Определять концентрацию активного метаболита не требуется. Однако в случае существенно низкой концентрации некоторых пролекарств в плазме и их быстрого выведения из кровотока, допускается оценивать биоэквивалентность по показателям для основного активного метаболита без измерения концентрации исходного соединения. В настоящем стандарте под исходным соединением, являющимся неактивным пролекарством, подразумеваются соединения с полным отсутствием или очень низкой фармакологической активностью.
2.5.2.3 Использование показателей для метаболита вместо показателей для активного исходного соединения
Использование для оценки биоэквивалентности фармакокинетических показателей для метаболита в качестве замены данных об активном исходном соединении не рекомендуется. Такая замена допустима лишь в том случае, если представлены однозначные обоснования невозможности повышения чувствительности аналитической методики определения содержания исходного соединения и отсутствия возможности точного измерения концентрации исходного соединения при однократном приеме лекарственного препарата, даже в случае использования сверхтерапевтических доз (см. подраздел 2.6 настоящего стандарта). Учитывая современные возможности биоаналитических методов невозможность точного и правильного измерения концентрации исходного соединения является редкостью. Замена фармакокинетических данных по исходному соединению данными о его метаболите допустима лишь в исключительных случаях. При использовании для оценки биоэквивалентности по данным о метаболите необходимо представить в регистрационном досье все имеющиеся сведения, подтверждающие, что экспозиция метаболита (выраженная в виде AUC) отражает экспозицию исходного соединения и что в терапевтических дозах образование метаболита не является насыщаемым процессом.
Как правило, допускается использовать нестереоспецифичные биоаналитические методы. Однако, требуется измерять концентрацию каждого энантиомера при выполнении всех нижеперечисленных условий:
Также требуется измерение концентрации каждого энантиомера, если вышеперечисленная информация отсутствует. Если только один из энантиомеров обладает фармакологической активностью (фармакологическая активность второго энантиомера низкая или полностью отсутствует), то достаточно подтвердить биоэквивалентность только по фармакологически активному энантиомеру.
Если достоверно определить профиль "концентрация в плазме-время" исходного соединения невозможно, то для определения величины экспозиции в качестве замены концентрации в плазме допустимо использование данных об экскреции вещества с мочой. В этом случае необходимо привести четкое обоснование использования мочи в качестве биологического материала при определении максимальной экспозиции. Если удается получить достоверные сведения о Cmax в плазме, то для оценки биоэквивалентности эти данные необходимо представить наряду с величиной экспозиции, полученной при использовании мочи. При использовании мочи в качестве биологического материала заявитель обязан представить все имеющиеся сведения, подтверждающие, что экскреция с мочой отражает экспозицию в плазме.
В случаях исследований эндогенных действующих веществ расчет фармакокинетических параметров необходимо осуществлять с поправкой на их фоновое содержание, чтобы рассчитанные фармакокинетические параметры касались прироста концентраций, полученного в результате приема препарата. Для надежного достоверного измерения прироста концентрации исследуемого вещества от фоновой концентрации, обусловленного приемом препарата, допустимо применение сверхтерапевтических доз при условии их приемлемой переносимости. Если разница в экспозиции после приема различных доз эндогенного вещества ранее не была показана, ее необходимо определить либо в пилотном исследовании, либо в рамках одного из этапов основного исследования биоэквивалентности с использованием различных доз референтного лекарственного препарата с целью подтверждения пригодности дозы, выбранной для исследования биоэквивалентности, обеспечить выявление возможных различий между сравниваемыми лекарственными препаратами.
В протоколе исследования необходимо заранее определить и описать метод, используемый для поправки на фоновое содержание эндогенного вещества. В качестве поправки предпочтительно использовать стандартное вычитание: вычитается либо средняя концентрация эндогенного вещества, определенная до приема препарата, либо средняя AUC. В отдельных случаях, когда концентрация эндогенного вещества после приема препарата существенно превышает фоновую, поправка на фоновое содержание эндогенного вещества не требуется.
В исследованиях биоэквивалентности эндогенных веществ напрямую оценить эффект переноса не представляется возможным, поэтому необходимо особенно тщательно оценивать приемлемость длительности отмывочного периода.
Если на государственную регистрацию заявляется несколько дозировок лекарственного препарата, то в зависимости от пропорциональности состава между различными дозировками и другими свойствами лекарственного препарата, описанными далее, исследование биоэквивалентности достаточно провести в отношении одной или двух из них. Выбор дозировки (дозировок) для исследования зависит от линейности фармакокинетики действующего вещества.
Если фармакокинетика нелинейна (увеличение AUC непропорционально принимаемой дозе), пригодность различных дозировок для определения потенциальных различий между сравниваемыми лекарственными препаратами может отличаться. В рамках настоящего документа фармакокинетика считается линейной, если разница между скорректированными по дозе средними AUC для исследуемой дозировки (дозировки, используемой в исследовании биоэквивалентности) и дозировки (дозировок) в отношении которой проведение исследования биоэквивалентности не планируется, не превышает 25 %. Для оценки линейности следует изучить и критически оценить всю доступную научную литературу на предмет пропорциональности дозы. Линейность подтверждается, если различия между скорректированными по дозе AUC находятся в пределах 5 %.
Если биоэквивалентность для дозировки (дозировок), обладающей наибольшей чувствительностью в отношении установления различий между сравниваемыми препаратами, подтверждена, то проведение исследований биоэквивалентности in vivo с другими дозировками не требуется.
В случае подачи заявления об отсутствии необходимости проведения исследования биоэквивалентности в отношении дополнительных дозировок, должны быть соблюдены следующие требования:
а) производственный процесс лекарственных препаратов с различными дозировками должен быть одинаковым;
б) качественный состав лекарственного препарата с различными дозировками должен совпадать (данное требование не касается красителей и ароматизаторов);
в) состав лекарственных препаратов с различными дозировками должен быть количественно пропорционален: отношения между содержанием действующего вещества (действующих веществ) и каждого из вспомогательных веществ должны совпадать для всех дозировок (данное требование не касается оболочек лекарственных препаратов с немедленным высвобождением, оболочек капсул, красителей и ароматизаторов).
i. содержание действующего вещества (действующих веществ) не превышает 5 % от массы ядра таблетки, массы содержимого капсулы;