Действующий
Настоящий стандарт распространяется на лекарственные формы с немедленным высвобождением действующего вещества системного действия, содержит рекомендации по планированию и проведению исследований биоэквивалентности, а также определяет критерии, когда исследования биодоступности не требуются (дополнительные дозировки, отдельные виды лекарственных форм и (или) на основании биофармацевтической системы классификации).
Стандарт не включает рекомендации по планированию и проведению клинических исследований с использованием фармакодинамических или клинических конечных точек в случаях, когда, основываясь на концентрации действующего вещества, биоэквивалентность подтвердить невозможно.
Требуемое количество исследований и их дизайн определяют и обосновывают физико-химическими и фармакокинетическими свойствами действующего вещества и пропорциональности состава исследуемого лекарственного препарата с референтным препаратов. В частности, следует учитывать линейность фармакокинетики, необходимость проведения исследования в зависимости от приема пищи, анализа энантиомеров и целесообразность проведения исследований дополнительных дозировок (см. подразделы 2.1, 2.5 и 2.6 настоящего стандарта).
В регистрационном досье (модуль 2.7.1 общего технического документа) необходимо представить перечень всех относящихся к этому вопросу исследований (независимо от их результатов), проведенных с исследуемым лекарственным препаратом, например, исследования биоэквивалентности с целью сравнения исследуемого лекарственного препарата (имеющего одинаковый состав и технологический процесс) с референтным лекарственным препаратом*. Регистрационное досье (модуль 5 общего технического документа) должно содержать полные отчеты всех значимых исследований, за исключением пилотных исследований, для которых достаточно привести краткие синопсисы. Полные отчеты о пилотных исследованиях представляются по требованию регуляторного органа. В модуль 2.7 необходимо также включить синопсисы отчетов об исследованиях биоэквивалентности и сравнительной биодоступности, проведенных на стадии разработки лекарственного препарата. Информацию об исследованиях биоэквивалентности, проведенных не с референтным лекарственным препаратом, представлять не следует.
* Референтный лекарственный препарат - лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" в отношении лекарственных средств для медицинского применения (статья 18, части 6, 7) либо в соответствии с требованиями статьи 12 указанного Федерального закона в отношении лекарственных средств для ветеринарного применения. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (в редакции федеральных законов от 22 декабря 2014 г. N 429-ФЗ, от 13 июля 2015 г. N 241-ФЗ) используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата (статья 4, пункт 11).
Дизайн исследования необходимо спланировать таким образом, чтобы влияние лекарственной формы и состава лекарственного препарата на фармакокинетические параметры можно было отличить от влияния других факторов.
При сравнении двух лекарственных препаратов рекомендуется проводить рандомизированное, двухэтапное, перекрестное исследование в двух группах с приемом однократной дозы. Этапы должны быть разделены отмывочным периодом, достаточным для снижения концентрации действующего вещества ниже порога биоаналитического определения у всех субъектов в начале второго этапа исследования. Обычно для этого достаточно отмывочного периода длительностью равной пяти периодов полувыведения действующего вещества.
В некоторых случаях, при условии, что дизайн исследования и статистический анализ научно обоснованы, можно рассматривать альтернативные общепризнанные дизайны: параллельный - для веществ с длительным t1/2 периодом полувыведения; повторный (репликативный replicate design) - для веществ с высоко вариабельными фармакокинетическими параметрами (см. подраздел 2.10 настоящего стандарта).
Если вследствие непереносимости прием однократной дозы здоровыми добровольцами не допустим, а исследование однократной дозы у пациентов невозможно, допускается проведение исследования у пациентов с многократным приемом препарата.
В редких случаях, когда недостаточная чувствительность аналитической методики препятствует точному определению концентрации действующего вещества в плазме после однократного приема дозы и его равновесная концентрация достаточно высока для проведения точных измерений, в качестве альтернативы исследованию с приемом однократной дозы допустимо проведение исследования с многократным приемом лекарственного препарата. Однако учитывая более низкую чувствительность исследований с многократным приемом препарата для выявления различий в Cmax, их проведение допустимо только при наличии убедительных доказательств невозможности улучшить чувствительность аналитической методики и невозможности точного измерения концентрации исходного действующего вещества после однократного приема лекарственного препарата даже при использовании сверхтерапевтических доз (см. подраздел 2.6 настоящего стандарта). Учитывая современные возможности биоаналитических методов невозможность точного и правильного измерения концентрации исходного соединения является редкостью. Проведение исследования с многократным приемом лекарственного препарата вместо однократного в силу недостаточной чувствительности аналитической методики допустимо только в исключительных случаях.
В исследованиях равновесной концентрации отмывочный период после приема предыдущего препарата может перекрывать нарастание концентрации на втором этапе (при условии, что продолжительность такого нарастания довольно длительная и составляет не менее пяти конечных t1/2).
В качестве референтного лекарственного препарата используется лекарственный препарат, который впервые зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов в соответствии с установленными требованиями. Информация о выбранном референтном препарате и обоснование его выбора приводится в регистрационном досье на исследуемый лекарственный препарат.
При исследовании биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата (включая дополнительные последующие дозировки уже зарегистрированного воспроизведенного препарата) исследуемый лекарственный препарат сравнивают с соответствующей лекарственной формой референтного лекарственного препарата, при ее наличии на рынке.
В случае наличия на рынке нескольких лекарственных форм оригинального препарата, зарегистрированных по процедуре регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов (с применением концепции биоэквивалентности), рекомендуется использовать в качестве референтного лекарственного препарата лекарственную форму оригинального препарата, в виде которой он был впервые зарегистрирован и которая использовалась в клинических исследованиях для подтверждения его эффективности и безопасности, при наличии на рынке.
В обосновании выбора референтного лекарственного препарата для исследования биоэквивалентности следует учитывать результаты количественного определения содержания действующего вещества и данных о его растворении. В серии, подлежащей использованию в качестве исследуемого лекарственного препарата, количественное содержание (установленное с помощью аналитической методики, предложенной для стандартных испытаний качества исследуемого препарата (указанной в нормативной документации и регистрационном досье), не должно отличаться более чем на 5 % от показателя качества серии референтного лекарственного препарата (при отсутствии должных обоснований). Следует документально оформить процесс выбора репрезентативной серии референтного лекарственного препарата в отношении данных количественного определения и испытания на растворение, планируемой к использованию в исследовании биоэквивалентности. При выборе серии референтного лекарственного препарата для исследования биоэквивалентности рекомендуется изучить несколько серий референтного лекарственного препарата.
Исследуемый лекарственный препарат, использованный в исследовании биоэквивалентности, не должен отличаться от лекарственного препарата, который поступит на фармацевтический рынок, что должно быть всесторонне проанализировано и его репрезентативность обоснована.
а) в отсутствие должных обоснований образцы исследуемого лекарственного препарата должны быть отобраны из серии, составляющей, по меньшей мере, 1/10 промышленной серии, или 100000 единиц лекарственных форм в зависимости от того, какой из объемов больше;
б) производство использованных серий лекарственного препарата должно обеспечивать высокую степень уверенности в том, что лекарственный препарат и процесс его производства смогут быть воспроизведены в промышленном масштабе.
Объем серии, предназначенной для подтверждения биоэквивалентности, менее 100000 единиц возможен при условии, что это предлагаемый объем серийного производства, и последующее масштабирование производственных серий не предполагается;
в) нормирование критических показателей качества испытуемого лекарственного препарата, таких как испытание на растворение, и включение их в спецификацию, следует осуществлять, используя результаты испытаний серии препарата, использованной в исследовании биоэквивалентности и в отношении которой подтверждена биоэквивалентность;
г) образцы лекарственного препарата из дополнительных опытно-промышленных и (или) промышленных серий, предоставленные на регистрацию, необходимо сравнить с образцами из серии, использованной в исследовании биоэквивалентности; они должны иметь сопоставимые профили растворения in vitro в подходящих условиях (см. приложение 1 настоящего стандарта). Тесты сравнительной кинетики растворения должны быть проведены для первых трех промышленных серий исследуемого препарата. Если на момент подачи заявления на регистрацию промышленные серии еще не производились, серия не должна выпускаться в оборот до завершения теста сравнительной кинетики растворения. Результаты тестов первых трех промышленных серий необходимо предоставить по запросу регуляторного органа, а при несовпадении профиля растворения, результаты следует представить по собственной инициативе с указанием конкретных мер по решению возникшей проблемы.
Для прочих лекарственных форм с немедленным высвобождением системного действия обоснование репрезентативности серии исследуемого лекарственного препарата, использованной в исследовании биоэквивалентности, промышленным сериям проводится аналогично.
Исследуемый лекарственный препарат и референтный лекарственный препарат необходимо упаковать в индивидуальные упаковки для каждого субъекта исследования и периода исследования перед их отправкой в исследовательский (клинический) центр или в самом исследовательском центре. Упаковку (включая маркировку) следует осуществлять в соответствии с правилами надлежащей производственной практики. Зарубежные исследовательские центры при осуществлении упаковки должны работать в условиях надлежащей производственной практики, сопоставимой с правилами надлежащей производственной практики Российской Федерации.
Необходимо предусмотреть возможность точного установления идентичности лекарственных препаратов, применяемых каждым субъектом в каждом периоде исследования. Для этого необходимо подробно документировать упаковку, маркировку и прием лекарственных препаратов субъектами исследования. Такая документация должна содержать описание всех мер, принятых для предупреждения и выявления возможных ошибок введения препаратов. Рекомендуется использовать этикетки с отрывным корешком.
Количество субъектов, включенных в исследование биоэквивалентности, должно основываться на должном расчете размера выборки. Количество включенных в анализ субъектов исследования биоэквивалентности должно быть не менее 12.
Выбор группы субъектов для проведения исследования биоэквивалентности должен обеспечивать возможность обнаружения клинически значимых различий между лекарственными препаратами. С целью снижения вариабельности результатов, необусловленной различиями между лекарственными препаратами, исследования необходимо проводить среди здоровых добровольцев, за исключением случаев, когда лекарственные препараты несут очевидную угрозу их здоровью и делают такие исследования неэтичными. В большинстве случаев проведение исследования среди здоровых добровольцев in vivo для установления различий между сравниваемыми лекарственными препаратами считается приемлемым и позволяет экстраполировать результаты исследования на популяции пациентов, для которых одобрено применение референтного лекарственного препарата (лица пожилого возраста, дети, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью и т.д.).
В протоколе исследования необходимо четко указать критерии включения/невключения субъектов в исследование. Возраст субъектов исследования должен быть не менее 18 лет с индексом массы тела, по возможности, 18,5-30 кг/м2.
Соответствие субъектов условиям отбора необходимо подтвердить лабораторными исследованиями, анамнезом и медицинским осмотром. В зависимости от фармакотерапевтической группы и профиля безопасности лекарственного препарата до, во время и по окончании исследования необходимо провести специальные исследования и принять соответствующие меры предосторожности. Пол субъектов не имеет значения, однако необходимо учитывать риск для женщин детородного возраста. Субъекты, по возможности, должны быть не курящими; алкоголизм и наркомания (в том числе в анамнезе) являются критериями невключения. В некоторых случаях из соображений безопасности или вследствие фармакокинетических особенностей необходимо предусмотреть фенотипирование и (или) генотипирование субъектов исследования.
При параллельном дизайне исследования сравниваемые группы должны быть сопоставимы по всем значимым переменным, которые могут повлиять на фармакокинетику действующего вещества (включая возраст, массу тела, пол, этническую принадлежность, курение, принадлежность к "быстрым" или "медленным" метаболизаторам). Это важное предварительное условие для подтверждения достоверности результатов таких исследований.
Если исследуемое действующее вещество может вызывать нежелательные лекарственные реакции и (или) фармакологические эффекты, представляющие неприемлемые риски для здоровых добровольцев, при условии принятия необходимых мер предосторожности и установления соответствующего наблюдения, допускается включение в исследование пациентов.
В целях сведения к минимуму вариабельности всех факторов, влияющих на результаты, за исключением свойств и характеристик сравниваемых лекарственных препаратов, условия проведения исследования необходимо стандартизировать, в частности, стандартизации подлежат рацион, прием жидкости и физические нагрузки.
Время приема лекарственного препарата необходимо установить заранее. При отсутствии иных обоснованных условий субъекты не должны принимать пищу как минимум за 8 час до приема лекарственного препарата. Поскольку прием жидкости может повлиять на прохождение принимаемых внутрь лекарственных препаратов через желудок, исследуемый лекарственный препарат и референтный лекарственный препарат необходимо запивать стандартным объемом жидкости (150-250 мл). В течение 1 ч до и 2 ч после введения препарата прием жидкости запрещен, в остальном устанавливается свободный питьевой режим. После приема лекарственного препарата прием пищи ограничивают на 4 ч. Рацион и время приема пищи после приема лекарственного препарата необходимо стандартизировать в течение достаточного периода времени (например, 12 ч).
Если исследование должно проводиться после приема пищи, прием лекарственного препарата и пищи осуществляют в соответствии с инструкцией по применению (или общей характеристикой лекарственного препарата), используемого референтного лекарственного препарата. Если такие сведения в инструкции по применению референтного лекарственного препарата отсутствуют, то субъекты должны начать прием пищи за 30 мин до приема препарата (продолжительность приема пищи - 30 мин).
Для нивелирования влияния длительности прохождения лекарственного препарата через желудочно-кишечный тракт и интенсивности регионарного кровотока следует стандартизировать положение тела и физическую активность субъекта в ходе исследования.
В течение определенного периода до и во время исследования субъекты исследования должны воздерживаться от приема пищи и напитков, которые могут повлиять на функцию сердечно-сосудистой, пищеварительной системы, печени и (или) почек (например, алкогольные напитки или некоторые соки, например, грейпфрутовый). Субъектам не следует принимать какие-либо сопутствующие лекарственные препараты (в том числе, лекарственные препараты растительного происхождения) в течение соответствующего периода до и во время исследования. При этом применение контрацептивов допускается. Если прием сопутствующих лекарственных препаратов необходим и они назначены субъекту для купирования нежелательных явлений (например, головной боли), то отчетная документация исследования должна содержать сведения о сопутствующей лекарственной терапии (наименование, доза и время применения) и оценку ее возможного влияния на результаты исследования. В исключительных случаях для обеспечения безопасности или переносимости всем субъектам исследования назначают сопутствующие лекарственные препараты (например, антагонисты опиоидных рецепторов, противорвотные средства). В этом случае должна быть оценена и минимизирована вероятность искажения результатов исследования вследствие лекарственного взаимодействия или влияния на биоаналитическую методику.