Действующий
а) в отсутствие должных обоснований образцы исследуемого лекарственного препарата должны быть отобраны из серии, составляющей, по меньшей мере, 1/10 промышленной серии, или 100000 единиц лекарственных форм в зависимости от того, какой из объемов больше;
б) производство использованных серий лекарственного препарата должно обеспечивать высокую степень уверенности в том, что лекарственный препарат и процесс его производства смогут быть воспроизведены в промышленном масштабе.
Объем серии, предназначенной для подтверждения биоэквивалентности, менее 100000 единиц возможен при условии, что это предлагаемый объем серийного производства, и последующее масштабирование производственных серий не предполагается;
в) нормирование критических показателей качества испытуемого лекарственного препарата, таких как испытание на растворение, и включение их в спецификацию, следует осуществлять, используя результаты испытаний серии препарата, использованной в исследовании биоэквивалентности и в отношении которой подтверждена биоэквивалентность;
г) образцы лекарственного препарата из дополнительных опытно-промышленных и (или) промышленных серий, предоставленные на регистрацию, необходимо сравнить с образцами из серии, использованной в исследовании биоэквивалентности; они должны иметь сопоставимые профили растворения in vitro в подходящих условиях (см. приложение 1 настоящего стандарта). Тесты сравнительной кинетики растворения должны быть проведены для первых трех промышленных серий исследуемого препарата. Если на момент подачи заявления на регистрацию промышленные серии еще не производились, серия не должна выпускаться в оборот до завершения теста сравнительной кинетики растворения. Результаты тестов первых трех промышленных серий необходимо предоставить по запросу регуляторного органа, а при несовпадении профиля растворения, результаты следует представить по собственной инициативе с указанием конкретных мер по решению возникшей проблемы.
Для прочих лекарственных форм с немедленным высвобождением системного действия обоснование репрезентативности серии исследуемого лекарственного препарата, использованной в исследовании биоэквивалентности, промышленным сериям проводится аналогично.
Исследуемый лекарственный препарат и референтный лекарственный препарат необходимо упаковать в индивидуальные упаковки для каждого субъекта исследования и периода исследования перед их отправкой в исследовательский (клинический) центр или в самом исследовательском центре. Упаковку (включая маркировку) следует осуществлять в соответствии с правилами надлежащей производственной практики. Зарубежные исследовательские центры при осуществлении упаковки должны работать в условиях надлежащей производственной практики, сопоставимой с правилами надлежащей производственной практики Российской Федерации.
Необходимо предусмотреть возможность точного установления идентичности лекарственных препаратов, применяемых каждым субъектом в каждом периоде исследования. Для этого необходимо подробно документировать упаковку, маркировку и прием лекарственных препаратов субъектами исследования. Такая документация должна содержать описание всех мер, принятых для предупреждения и выявления возможных ошибок введения препаратов. Рекомендуется использовать этикетки с отрывным корешком.
Количество субъектов, включенных в исследование биоэквивалентности, должно основываться на должном расчете размера выборки. Количество включенных в анализ субъектов исследования биоэквивалентности должно быть не менее 12.
Выбор группы субъектов для проведения исследования биоэквивалентности должен обеспечивать возможность обнаружения клинически значимых различий между лекарственными препаратами. С целью снижения вариабельности результатов, необусловленной различиями между лекарственными препаратами, исследования необходимо проводить среди здоровых добровольцев, за исключением случаев, когда лекарственные препараты несут очевидную угрозу их здоровью и делают такие исследования неэтичными. В большинстве случаев проведение исследования среди здоровых добровольцев in vivo для установления различий между сравниваемыми лекарственными препаратами считается приемлемым и позволяет экстраполировать результаты исследования на популяции пациентов, для которых одобрено применение референтного лекарственного препарата (лица пожилого возраста, дети, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью и т.д.).
В протоколе исследования необходимо четко указать критерии включения/невключения субъектов в исследование. Возраст субъектов исследования должен быть не менее 18 лет с индексом массы тела, по возможности, 18,5-30 кг/м2.
Соответствие субъектов условиям отбора необходимо подтвердить лабораторными исследованиями, анамнезом и медицинским осмотром. В зависимости от фармакотерапевтической группы и профиля безопасности лекарственного препарата до, во время и по окончании исследования необходимо провести специальные исследования и принять соответствующие меры предосторожности. Пол субъектов не имеет значения, однако необходимо учитывать риск для женщин детородного возраста. Субъекты, по возможности, должны быть не курящими; алкоголизм и наркомания (в том числе в анамнезе) являются критериями невключения. В некоторых случаях из соображений безопасности или вследствие фармакокинетических особенностей необходимо предусмотреть фенотипирование и (или) генотипирование субъектов исследования.
При параллельном дизайне исследования сравниваемые группы должны быть сопоставимы по всем значимым переменным, которые могут повлиять на фармакокинетику действующего вещества (включая возраст, массу тела, пол, этническую принадлежность, курение, принадлежность к "быстрым" или "медленным" метаболизаторам). Это важное предварительное условие для подтверждения достоверности результатов таких исследований.
Если исследуемое действующее вещество может вызывать нежелательные лекарственные реакции и (или) фармакологические эффекты, представляющие неприемлемые риски для здоровых добровольцев, при условии принятия необходимых мер предосторожности и установления соответствующего наблюдения, допускается включение в исследование пациентов.
В целях сведения к минимуму вариабельности всех факторов, влияющих на результаты, за исключением свойств и характеристик сравниваемых лекарственных препаратов, условия проведения исследования необходимо стандартизировать, в частности, стандартизации подлежат рацион, прием жидкости и физические нагрузки.
Время приема лекарственного препарата необходимо установить заранее. При отсутствии иных обоснованных условий субъекты не должны принимать пищу как минимум за 8 час до приема лекарственного препарата. Поскольку прием жидкости может повлиять на прохождение принимаемых внутрь лекарственных препаратов через желудок, исследуемый лекарственный препарат и референтный лекарственный препарат необходимо запивать стандартным объемом жидкости (150-250 мл). В течение 1 ч до и 2 ч после введения препарата прием жидкости запрещен, в остальном устанавливается свободный питьевой режим. После приема лекарственного препарата прием пищи ограничивают на 4 ч. Рацион и время приема пищи после приема лекарственного препарата необходимо стандартизировать в течение достаточного периода времени (например, 12 ч).
Если исследование должно проводиться после приема пищи, прием лекарственного препарата и пищи осуществляют в соответствии с инструкцией по применению (или общей характеристикой лекарственного препарата), используемого референтного лекарственного препарата. Если такие сведения в инструкции по применению референтного лекарственного препарата отсутствуют, то субъекты должны начать прием пищи за 30 мин до приема препарата (продолжительность приема пищи - 30 мин).
Для нивелирования влияния длительности прохождения лекарственного препарата через желудочно-кишечный тракт и интенсивности регионарного кровотока следует стандартизировать положение тела и физическую активность субъекта в ходе исследования.
В течение определенного периода до и во время исследования субъекты исследования должны воздерживаться от приема пищи и напитков, которые могут повлиять на функцию сердечно-сосудистой, пищеварительной системы, печени и (или) почек (например, алкогольные напитки или некоторые соки, например, грейпфрутовый). Субъектам не следует принимать какие-либо сопутствующие лекарственные препараты (в том числе, лекарственные препараты растительного происхождения) в течение соответствующего периода до и во время исследования. При этом применение контрацептивов допускается. Если прием сопутствующих лекарственных препаратов необходим и они назначены субъекту для купирования нежелательных явлений (например, головной боли), то отчетная документация исследования должна содержать сведения о сопутствующей лекарственной терапии (наименование, доза и время применения) и оценку ее возможного влияния на результаты исследования. В исключительных случаях для обеспечения безопасности или переносимости всем субъектам исследования назначают сопутствующие лекарственные препараты (например, антагонисты опиоидных рецепторов, противорвотные средства). В этом случае должна быть оценена и минимизирована вероятность искажения результатов исследования вследствие лекарственного взаимодействия или влияния на биоаналитическую методику.
Лекарственные препараты, которые в соответствии с инструкцией по применению референтного препарата должны применяться только в комбинации с другим лекарственным средством (например, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ применяют только в комбинации с ритонавиром), допускается принимать как отдельно, так и в комбинации с рекомендуемым препаратом.
При изучении биоэквивалентности эндогенных соединений необходимо контролировать факторы, влияющие на их фоновое содержание (например, строгий контроль принимаемой пищи).
Для точного описания профиля "концентрация в плазме-время" необходимо отобрать достаточное количество образцов. С целью получения точной оценки максимального воздействия необходимо предусмотреть частый отбор образцов вблизи предполагаемого tmax. В частности, схема отбора образцов должна быть составлена так, чтобы Cmax не являлась первой точкой на кривой "концентрация-время". Количество отобранных образцов также должно быть достаточным, чтобы обеспечить надежную оценку длительности экспозиции действующего вещества. Это достигается, когда AUC(0-t) перекрывает не менее 80 % от AUC(0-
). С целью получения надежной оценки константы скорости терминальной элиминации (необходима для достоверной оценки AUC(0-
)) в течение терминальной фазы следует отобрать не менее 3-4 образцов. Так как фаза абсорбции для лекарственного препарата для приема внутрь с немедленным высвобождением не превышает 72 ч, для сравнения степени экспозиции в качестве альтернативы AUC(0-t) может использоваться AUC, усеченная до 72 ч (AUC(0-72 ч)). Поэтому для любых лекарственных препаратов с немедленным высвобождением независимо от времени полувыведения t1/2 действующего вещества отбор образцов в течение более 72 ч не требуется.
). С целью получения надежной оценки константы скорости терминальной элиминации (необходима для достоверной оценки AUC(0- )) в течение терминальной фазы следует отобрать не менее 3-4 образцов. Так как фаза абсорбции для лекарственного препарата для приема внутрь с немедленным высвобождением не превышает 72 ч, для сравнения степени экспозиции в качестве альтернативы AUC(0-t) может использоваться AUC, усеченная до 72 ч (AUC(0-72 ч)). Поэтому для любых лекарственных препаратов с немедленным высвобождением независимо от времени полувыведения t1/2 действующего вещества отбор образцов в течение более 72 ч не требуется.
В исследованиях с многократным приемом лекарственного препарата для точного определения AUC(0-
) "преддозовый" образец необходимо отобрать непосредственно (в течение 5 мин) перед приемом препарата, а последний образец - в течение 10 мин в конце заданного интервала дозирования.
) "преддозовый" образец необходимо отобрать непосредственно (в течение 5 мин) перед приемом препарата, а последний образец - в течение 10 мин в конце заданного интервала дозирования.
Если в качестве биологического материала, в котором определяется содержание действующего вещества, выбрана моча, то ее необходимо собирать в течение не менее трехкратного конечного элиминационного периода полувыведения (
) действующего вещества. Также, как и в случае с отбором образцов плазмы, сбор мочи в течение более 72 ч не требуется. Для определения скорости экскреции интервалы между сбором образцов в фазе абсорбции должны быть, по возможности, как можно короче (см. также подраздел 2.5 настоящего стандарта).
) действующего вещества. Также, как и в случае с отбором образцов плазмы, сбор мочи в течение более 72 ч не требуется. Для определения скорости экскреции интервалы между сбором образцов в фазе абсорбции должны быть, по возможности, как можно короче (см. также подраздел 2.5 настоящего стандарта).
Схема отбора образцов при исследовании биоэквивалентности эндогенных соединений должна обеспечивать определение их фонового содержание у каждого субъекта на каждом этапе исследования. Как правило, определение фонового содержания проводят путем анализа 2-3 образцов отобранных до приема препарата. Иногда, чтобы учесть циркадные колебания фонового содержания эндогенного соединения, требуется регулярное определение его концентрации в течение 1-2 дней до приема препарата (см. также подраздел 2.5).
Исследования биоэквивалентности, как правило, проводят при приеме препарата натощак, так как при этом обеспечивается, как считается, наибольшая чувствительность для выявления различий между сравниваемыми лекарственными препаратами. Если в инструкции по применению референтного лекарственного препарата рекомендуется принимать его натощак или независимо от приема пищи, то исследование биоэквивалентности проводят с приемом препаратов натощак. Если согласно инструкции по применению референтного препарата следует принимать его исключительно после еды, то препараты при исследовании биоэквивалентности принимают после приема пищи.
Однако для некоторых лекарственных форм (например, микроэмульсии, твердые дисперсии) исследование биоэквивалентности проводят и с приемом препаратов натощак, так и с приемом препаратов после еды; исключение составляют случаи, когда согласно инструкции по применению лекарственный препарат следует принимать либо строго натощак, либо после еды.
Если требуется проведение исследования с приемом препаратов и натощак и после еды, то допустимо проводить два отдельных перекрестных исследования в двух группах или одно перекрестное исследование в четырех группах субъектов.
Если в исследовании прием лекарственного препарата осуществляется после приема пищи, ее состав должен соответствовать рекомендациям инструкции по применению референтного лекарственного препарата. При отсутствии каких-либо рекомендаций по этому поводу пища должна быть высококалорийной (800-1000 ккал), с высоким содержанием жиров (около 50 % от общей калорийности). На белки должно приходиться 150 ккал, на углеводы - 250 ккал и на жиры - 500-600 ккал. Описание состава пищи в отчетной документации исследования приводят с указанием содержания в ней белков, жиров и углеводов (в граммах, абсолютном и относительном содержании калорий (%)).
Для определения фармакокинетических показателей следует использовать фактическое время отбора образцов. В исследованиях биоэквивалентности с однократным приемом лекарственного препарата определяют AUC(0-t), AUC(0-
), остаточную площадь, Cmax и tmax. При отборе образцов в течение 72 ч и достаточной для количественного определения концентрации действующего вещества в точке 72 ч допускается не указывать в отчетной документации значения AUC(0-
) и остаточной площади, достаточно привести значения AUC, усеченной в точке 72 ч (AUC(0-72 ч)). Дополнительно могут быть приведены значения скорости терминальной элиминации и t1/2.
), остаточную площадь, Cmax и tmax. При отборе образцов в течение 72 ч и достаточной для количественного определения концентрации действующего вещества в точке 72 ч допускается не указывать в отчетной документации значения AUC(0- ) и остаточной площади, достаточно привести значения AUC, усеченной в точке 72 ч (AUC(0-72 ч)). Дополнительно могут быть приведены значения скорости терминальной элиминации и t1/2.
В исследованиях биоэквивалентности с определением равновесной концентрации для лекарственных препаратов с немедленным высвобождением необходимо определять AUC(0-
), Cmax,ss и tmax,ss.
), Cmax,ss и tmax,ss.
При использовании в качестве биологического материала мочи необходимо определять Ae(0-t), по возможности, Rmax.
Для определения фармакокинетических свойств в исследованиях биоэквивалентности используют бескамерные модели. Использование камерных моделей неприемлемо.
В большинстве случаев оценку биоэквивалентности необходимо проводить путем определения концентрации исходного соединения, так как для определения различий между лекарственными препаратами по скорости абсорбции Cmax исходного соединения обычно является более чувствительным показателем, чем Cmax его метаболита.
Для неактивных пролекарств исследование биоэквивалентности также рекомендуется определять фармакокинетические показатели для исходного соединения. Определять концентрацию активного метаболита не требуется. Однако в случае существенно низкой концентрации некоторых пролекарств в плазме и их быстрого выведения из кровотока, допускается оценивать биоэквивалентность по показателям для основного активного метаболита без измерения концентрации исходного соединения. В настоящем стандарте под исходным соединением, являющимся неактивным пролекарством, подразумеваются соединения с полным отсутствием или очень низкой фармакологической активностью.